角质形成细胞源性CHI3L2重塑磷脂代谢驱动银屑病皮肤炎症与表皮增生
Keratinocyte-derived CHI3L2 reprograms phospholipid metabolism to promote skin inflammation in psoriasis.
本研究揭示了壳寡糖酶样蛋白CHI3L2是银屑病表皮角质形成细胞介导免疫紊乱的关键驱动分子。炎症微环境诱导角质形成细胞过表达CHI3L2，其通过激活分泌型磷脂酶A2（sPLA2）紊乱磷脂代谢并上调溶血磷脂酰胆碱（LPC），构建了角质形成细胞炎症自放大自分泌环路。抗体中和CHI3L2或靶向干预磷脂代谢级联反应可显著减轻模型小鼠的银屑病样皮损，确立了CHI3L2作为银屑病新型转化治疗靶点的潜力。
转化基础研究，结合银屑病患者皮损/血清临床标本分析（单细胞转录组测序及空间转录组学）、人CHI3L2转基因及角质形成细胞特异性敲入/敲除小鼠模型、连体共生与骨髓移植实验、体外原代及HaCaT细胞系功能验证
IL-17/IL-23轴下游细胞因子鸡尾酒（M5）诱导CHI3L2表达，后者激活分泌型磷脂酶A2（sPLA2），通过升高溶血磷脂酰胆碱（LPC）重塑磷脂代谢并建立自分泌前炎症环路，CHI3L2抗体及磷脂代谢途径为潜在干预靶点。
- 文献原题：Keratinocyte-derived CHI3L2 reprograms phospholipid metabolism to promote skin inflammation in psoriasis.
- 发表期刊：Science Translational Medicine（IF: 15.8 | 1区 Top | Q1）
- 🔗 DOI 直达：10.1126/scitranslmed.aef3967 | 🏛️ PubMed PMID：
42950014 - 研究方法与样本量：转化基础研究，结合银屑病患者皮损/血清临床标本分析（单细胞转录组测序及空间转录组学）、人CHI3L2转基因及角质形成细胞特异性敲入/敲除小鼠模型、连体共生与骨髓移植实验、体外原代及HaCaT细胞系功能验证
- 核心机制与分子靶点：IL-17/IL-23轴下游细胞因子鸡尾酒（M5）诱导CHI3L2表达，后者激活分泌型磷脂酶A2（sPLA2），通过升高溶血磷脂酰胆碱（LPC）重塑磷脂代谢并建立自分泌前炎症环路，CHI3L2抗体及磷脂代谢途径为潜在干预靶点。
本研究揭示了壳寡糖酶样蛋白CHI3L2是银屑病表皮角质形成细胞介导免疫紊乱的关键驱动分子。炎症微环境诱导角质形成细胞过表达CHI3L2，其通过激活分泌型磷脂酶A2（sPLA2）紊乱磷脂代谢并上调溶血磷脂酰胆碱（LPC），构建了角质形成细胞炎症自放大自分泌环路。抗体中和CHI3L2或靶向干预磷脂代谢级联反应可显著减轻模型小鼠的银屑病样皮损，确立了CHI3L2作为银屑病新型转化治疗靶点的潜力。
📊 核心临床 / 实验数据
- 银屑病患者血清及皮损表皮中CHI3L2呈现特异性高表达，单细胞测序与空间转录组证实其主要细胞来源为表皮角质形成细胞。
- 体外M5炎症因子鸡尾酒（IL-17A、IL-22、OSM、IL-1α、TNF-α）刺激可显著诱导角质形成细胞过表达CHI3L2，证实其处于IL-17/IL-23等核心细胞因子轴下游效应通路。
- 人源CHI3L2转基因及角质形成细胞特异性敲入小鼠在咪喹莫特（IMQ）和甘露聚糖诱导模型中均表现出显著加重的银屑病样表皮增厚与脱屑表型；连体共生及骨髓移植明确致病性CHI3L2主要源于局部角质形成细胞而非造血免疫细胞。
- CHI3L2通过激活sPLA2促进LPC水平升高重塑磷脂内稳态；使用特异性中和抗体阻断CHI3L2或药理学干预磷脂代谢轴可显著逆转模型小鼠的皮肤红斑、浸润与炎症表型。
🩺 专家临床启示与转化视角
该研究突破了既往将角质形成细胞仅视为IL-23/IL-17免疫轴被动应答细胞的传统认知，证实其可通过自分泌CHI3L2直接重塑局部脂质微环境（尤其是sPLA2-LPC磷脂代谢轴），形成自我强化的促炎驱动环路。这一机制为解析银屑病难治性表皮过度增生及慢性复发提供了全新的代谢免疫互作视角。
从转化医学角度看，在现有靶向生物制剂（如IL-17、IL-23拮抗剂）应答不完全或易反弹的临床痛点下，CHI3L2及其下游的磷脂重塑级联（sPLA2/LPC）展现出极具前景的局部外用或系统性靶向干预潜力，不仅拓展了银屑病治疗靶点图谱，也为代谢-炎症双重靶向治疗提供了坚实理论依据。