靶向CD123嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）清除浆细胞样树突状细胞治疗免疫介导性炎症性疾病的功能性转化研究
Functional evaluation of CAR-T anti-CD123 from immune-mediated inflammatory diseases patients for novel pDCs-targeted immunotherapy.
本研究证实免疫介导性炎症性疾病（IMIDs）患者来源的自体T细胞在体外扩增后可恢复正常表型，并成功构建出具有高效杀伤功能的高亲和力CD123 CAR-T细胞。该CAR-T细胞在体内外均能精准清除表达CD123的浆细胞样树突状细胞（pDCs），显著抑制向炎症皮损的趋化浸润并下调I型干扰素驱动的炎症级联反应，逆转银屑病样小鼠的表皮病理结构改变。研究确立了靶向清除致病性pDCs作为新型细胞免疫疗法治疗难治性炎症性皮肤病及系统性自身免疫病的临床转化可行性。
前瞻性转化免疫学实验与人源化动物模型基础研究（CARDA2I研究，纳入银屑病、化脓性汗腺炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症患者外周血样本与健康对照），结合体外共培养及Flt3L/咪喹莫特诱导的BRGSF-HIS人源化小鼠银屑病体内功能评估模型
CD123（白细胞介素-3受体α亚基，IL-3Rα）/ 浆细胞样树突状细胞（pDCs）/ I型干扰素（IFN-I）通路及下游IL-23/IL-17炎症轴
- 文献原题：Functional evaluation of CAR-T anti-CD123 from immune-mediated inflammatory diseases patients for novel pDCs-targeted immunotherapy.
- 发表期刊：The Journal of Allergy and Clinical Immunology（IF: 11.5 | 1区 Top | Q1）
- 🔗 DOI 直达：10.1016/j.jaci.2026.08.031 | 🏛️ PubMed PMID：
42815783 - 研究方法与样本量：前瞻性转化免疫学实验与人源化动物模型基础研究（CARDA2I研究，纳入银屑病、化脓性汗腺炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症患者外周血样本与健康对照），结合体外共培养及Flt3L/咪喹莫特诱导的BRGSF-HIS人源化小鼠银屑病体内功能评估模型
- 核心机制与分子靶点：CD123（白细胞介素-3受体α亚基，IL-3Rα）/ 浆细胞样树突状细胞（pDCs）/ I型干扰素（IFN-I）通路及下游IL-23/IL-17炎症轴
本研究证实免疫介导性炎症性疾病（IMIDs）患者来源的自体T细胞在体外扩增后可恢复正常表型，并成功构建出具有高效杀伤功能的高亲和力CD123 CAR-T细胞。该CAR-T细胞在体内外均能精准清除表达CD123的浆细胞样树突状细胞（pDCs），显著抑制向炎症皮损的趋化浸润并下调I型干扰素驱动的炎症级联反应，逆转银屑病样小鼠的表皮病理结构改变。研究确立了靶向清除致病性pDCs作为新型细胞免疫疗法治疗难治性炎症性皮肤病及系统性自身免疫病的临床转化可行性。
📊 核心临床 / 实验数据
- 患者基线（D0）外周血T细胞虽呈现疾病相关的异常活化/耗竭表型，但在体外经10天（D10）扩增后表型异质性完全重塑并趋于正常化，具备与健康供者等同的CAR-T转导及扩增效率。
- 自体CD123 CAR-T细胞在与患者PBMCs体外共培养体系中展现出极强的靶向特异性，可完全且高效地裂解清除高表达CD123的致病性pDCs。
- 在Flt3配体扩增人源pDCs并经咪喹莫特诱导的BRGSF-HIS小鼠模型中，CD123 CAR-T细胞特异性向发炎皮肤组织趋化归巢，显著减少真皮与表皮内pDCs浸润。
- CAR-T细胞体内清除pDCs后显著阻断了IFN-I的早期暴发，显著减轻银屑病样红斑鳞屑表型并促进表皮正常组织学架构完全重塑。
🩺 专家临床启示与转化视角
长期以来，CAR-T在自身免疫病领域的探索主要聚焦于CD19/BCMA靶向的B细胞清除疗法，而本研究首次将细胞免疫治疗的锋芒拓展至固有免疫关键启动细胞——浆细胞样树突状细胞（pDCs）。pDCs不仅在银屑病、化脓性汗腺炎早期皮损形成中通过分泌爆发式IFN-α/β激活朗格汉斯细胞与髓样DC，进而驱动IL-23/IL-17轴，还在SLE与SSc的纤维化与自身免疫风暴中扮演始动引擎。本研究证实即使经过重度免疫抑制剂或生物制剂治疗的IMIDs患者，其自体T细胞扩增后依然保留优异的工程化杀伤潜力，消除了自体细胞制备工艺上的后顾之忧。
从转化医学角度看，CD123 CAR-T为传统生物制剂（如IL-17i、IL-23i、JAKi）应答不佳或多次继发失效的高难治性银屑病、重度复发性化脓性汗腺炎及伴皮肤受累的重型红斑狼疮提供了'根源性重置免疫微环境'的前沿思路。未来临床应重点关注瞬时CAR-T（如mRNA-LNP体内递送）或调控型开关设计，以平衡消除pDCs后的生理性抗病毒免疫风险与细胞因子释放综合征（CRS），推动细胞靶向清除去除炎症起源的精准转化。