防御素通过激活17型免疫应答与Mrgpra3感觉神经元介导银屑病皮肤炎症与瘙痒
Defensins Mediate Skin Inflammation and Itch in Psoriasis.
本研究利用角质形成细胞特异性防御素基因簇敲除（Def cKO）小鼠模型，首次明确了角质形成细胞来源的β-防御素在银屑病中的双重神经免疫调控功能。研究证实防御素不仅通过促进中性粒细胞和IL-17+ TCRγδ T细胞浸润放大Th17/17型炎症级联反应，还可直接激活初级感觉神经元诱发剧烈瘙痒，确立了防御素信号通路作为银屑病抗炎止痒双重治疗靶点的转化潜力。
基础实验研究（基因编辑小鼠疾病模型结合离体神经免疫功能学验证），采用咪喹莫特（IMQ）诱导银屑病样皮炎小鼠模型及角质形成细胞特异性防御素基因簇敲除（Def cKO）对比对照组（WT）小鼠
核心分子靶点为人β-防御素2（hBD2）及其受体样神经通道（Mrgpra3），通过“防御素-17型免疫应答/中性粒细胞趋化”轴驱动组织炎症，并经由“hBD2-小直径Mrgpra3+瘙痒感觉神经元”轴直接诱发神经源性瘙痒。
- 文献原题：Defensins Mediate Skin Inflammation and Itch in Psoriasis.
- 发表期刊：Journal of Investigative Dermatology（IF: 6.5 | 1区 Top | Q1）
- 🔗 DOI 直达：10.1016/j.jid.2026.08.014 | 🏛️ PubMed PMID：
42716217 - 研究方法与样本量：基础实验研究（基因编辑小鼠疾病模型结合离体神经免疫功能学验证），采用咪喹莫特（IMQ）诱导银屑病样皮炎小鼠模型及角质形成细胞特异性防御素基因簇敲除（Def cKO）对比对照组（WT）小鼠
- 核心机制与分子靶点：核心分子靶点为人β-防御素2（hBD2）及其受体样神经通道（Mrgpra3），通过“防御素-17型免疫应答/中性粒细胞趋化”轴驱动组织炎症，并经由“hBD2-小直径Mrgpra3+瘙痒感觉神经元”轴直接诱发神经源性瘙痒。
本研究利用角质形成细胞特异性防御素基因簇敲除（Def cKO）小鼠模型，首次明确了角质形成细胞来源的β-防御素在银屑病中的双重神经免疫调控功能。研究证实防御素不仅通过促进中性粒细胞和IL-17+ TCRγδ T细胞浸润放大Th17/17型炎症级联反应，还可直接激活初级感觉神经元诱发剧烈瘙痒，确立了防御素信号通路作为银屑病抗炎止痒双重治疗靶点的转化潜力。
📊 核心临床 / 实验数据
- Def cKO小鼠在咪喹莫特诱导下银屑病皮损严重度显著减轻，角化过度（hyperkeratosis）、红斑（erythema）及鳞屑（scaling）表型评分及炎症细胞因子/趋化因子表达均明显下调。
- 病变局部炎症浸润显著重构：Def cKO组银屑病皮损中中性粒细胞浸润及IL-17+ TCRγδ T细胞富集程度较野生型对照显著受抑，证实其在扩增17型免疫应答中的关键作用。
- 行为学分析显示防御素缺失可显著减轻银屑病小鼠的抓挠（瘙痒）行为。
- 体外与离体功能学证实人β-防御素2（hBD2）能够直接靶向并激活小直径Mrgpra3+初级感觉神经元，诱发显著的神经源性瘙痒抓挠反应。
🩺 专家临床启示与转化视角
传统临床认知中，抗菌肽（AMPs）如β-防御素常被视为角质形成细胞受IL-17A等细胞因子刺激后的下游“被动生物标志物”；本研究打破了这一固有思维，证实其作为上游核心“神经免疫放大器”，既通过正反馈回路持续激活中性粒细胞与IL-17+ γδ T细胞驱动皮损，又作为致痒原跨界直接兴奋感觉神经末梢。
这一发现为临床攻克难治性银屑病瘙痒提供了全新的转化视角：提示靶向防御素表达或阻断其下游受体（如Mrgpra3相关信号通路），有望成为兼具“快速阻断剧烈瘙痒”与“深层逆转17型斑块炎症”的双靶向新型外用/系统干预策略，为传统抗IL-17/IL-23生物制剂应答不完全或伴剧烈瘙痒表型的银屑病患者带来新的破局思路。