口服小分子MRGPRX2受体拮抗剂INCB000262通过抑制非IgE依赖性肥大细胞活化改善特应性皮炎样皮损与炎症表型
MRGPRX2 antagonist treatment prevents inflammation and disease in a mouse model of atopic dermatitis
本研究证实，小分子MRGPRX2受体拮抗剂INCB000262能够有效阻断非IgE依赖性肥大细胞异常活化。在人源化MRGPRX2敲入小鼠的屋尘螨联合金黄色葡萄球菌肠毒素B（HDM+SEB）诱导特应性皮炎（AD）模型中，每日口服INCB000262可显著改善皮损严重度评分、表皮厚度及经表皮水分丢失（TEWL），并特异性逆转皮损组织中与人类AD高度一致的肥大细胞活化转录组谱系，揭示了靶向肥大细胞MRGPRX2作为新型口服抗炎策略的巨大转化潜力。
基于人源化MRGPRX2敲入转基因小鼠（MRGPRX2 KI）构建的屋尘螨+金葡菌肠毒素B（HDM+SEB）诱导型特应性皮炎体内模型，采用随机平行对照设计进行为期4周的口服小分子拮抗剂（INCB000262 vs. Vehicle）干预实验，并结合小鼠及人类AD皮损组织全转录组测序（RNA-seq）比对验证。
核心靶点为肥大细胞膜受体MRGPRX2（Mas相关G蛋白偶联受体X2）；通过靶向拮抗阻断神经肽、内源性/微生态毒素驱动的非IgE依赖性肥大细胞脱颗粒途径，抑制下游2型皮肤炎症级联反应及神经-免疫相互作用。
本研究证实，小分子MRGPRX2受体拮抗剂INCB000262能够有效阻断非IgE依赖性肥大细胞异常活化。在人源化MRGPRX2敲入小鼠的屋尘螨联合金黄色葡萄球菌肠毒素B（HDM+SEB）诱导特应性皮炎（AD）模型中，每日口服INCB000262可显著改善皮损严重度评分、表皮厚度及经表皮水分丢失（TEWL），并特异性逆转皮损组织中与人类AD高度一致的肥大细胞活化转录组谱系，揭示了靶向肥大细胞MRGPRX2作为新型口服抗炎策略的巨大转化潜力。